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ResumenLa glucuronidación mediada por la uridina 5′-difosfo (UDP)-glucuronosiltransferasa es una importante vía de desintoxicación. Sin embargo, la identificación de una sonda selectiva de la UDP-glucuronosiltransferasa es complicada debido al importante solapamiento de la especificidad de sustrato mostrada por la enzima. En este trabajo, se descubrió que la 3-O- y la 16-O-glucuronidación de la desacetilcinobufagina (DACB) eran reacciones de sonda específicas para las isoformas UGT1A4 y UGT1A3, respectivamente. DACB fue bien caracterizado como una sonda para determinar simultáneamente las actividades catalíticas de O-glucuronidación mediada por UGT1A3 y UGT1A4 de varias fuentes enzimáticas, a través de un método de análisis sensible.
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¿Qué es el UGT en el metabolismo de los fármacos?
Las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) son enzimas metabolizadoras de fármacos de fase II que metabolizan los ácidos grasos endógenos, como los metabolitos del ácido araquidónico, así como muchos medicamentos de venta con receta, como los opioides, los antiepilépticos y los antivirales.
¿Qué son las enzimas UGT?
Las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) son una superfamilia de enzimas que catalizan la conjugación del ácido glucurónico con moléculas principalmente para facilitar la eliminación sistémica (Radominska-Pandya et al., 1999).
¿Qué son los inhibidores de la UGT?
La inhibición de las enzimas UGT y su importancia
Las Uridina glucuronil transferasas (UGT) son una familia de enzimas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo de fase II de los fármacos.
Un largo tablón horizontal de masa `m` está tendido sobre una
Las interacciones inhibitorias pueden producirse cuando la glucuronidación es una vía de eliminación metabólica predominante, cuando la glucuronidación está catalizada por una sola enzima y cuando las concentraciones terapéuticas del inhibidor están próximas al Ki de la UGT diana.
Las uridina glucuronil transferasas (UGT) son una familia de enzimas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo de los fármacos. La importancia de la glucuronidación se pone de manifiesto por el hecho de que es uno de los mecanismos de eliminación de 1 de cada 10 de los 200 fármacos más recetados2.
La glucuronidación implica la adición (o conjugación) de ácido glucurónico directamente al propio fármaco o a un metabolito oxidativo del mismo. La adición de un glucurónido da lugar a conjugados más polares e ionizados a pH fisiológico. Estas características facilitan la excreción por vía renal. Los glucurónidos también pueden ser excretados por el hígado a través de la bilis.
La UGT1A1 es una isoforma importante de la familia de enzimas UGT debido a su papel en la glucuronidación del producto endógeno bilirrubina, así como de estrógenos y flavonoides. Algunos individuos también presentan un polimorfismo en esta isoforma que puede afectar a su capacidad para metabolizar determinados fármacos. La inhibición de la enzima UGT1A1 tiene el potencial de producir un aumento de los niveles de bilirrubina en la circulación, lo que puede dar lugar a efectos toxicológicos. Las interacciones medicamentosas pueden ser de mayor importancia en individuos portadores de la variante polimórfica de UGT1A1.
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ResumenLa glucuronidación es la vía metabólica de fase II más importante, responsable de la eliminación de muchos compuestos endógenos y exógenos. Para comprender mejor el proceso de eliminación de los compuestos sometidos a glucuronidación e identificar compuestos con propiedades farmacocinéticas in vivo deseables, se han realizado muchos esfuerzos para predecir la glucuronidación in vivo utilizando datos in vitro. En este artículo, revisamos los enfoques típicos utilizados en predicciones anteriores. Se discutieron los problemas y desafíos en la predicción de la glucuronidación. Además de que las diferentes condiciones de incubación pueden afectar a la precisión de la predicción, otros factores como los transportadores de eflujo/absorción, el reciclaje enterohepático y las reacciones de deglucuronidación también contribuyen a la disposición de los glucurónidos y dificultan la predicción. La modelización farmacocinética basada en la fisiología (PBPK), que puede describir un proceso más complicado in vivo, es una estrategia de predicción prometedora que puede mejorar en gran medida la predicción de la glucuronidación y las posibles interacciones fármaco-fármaco (DDI) que implican glucuronidación. Basándonos en estudios anteriores, propusimos un sistema de clasificación de transporte-glucuronidación, que se construyó a partir de la cinética tanto de la glucuronidación como del transporte del glucurónido. Este sistema podría ser una herramienta muy útil para lograr mejores predicciones in vivo.
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La desintoxicación metabólica, en el contexto de este protocolo, es la vía por la que el cuerpo procesa las sustancias químicas no deseadas para su eliminación. El cuerpo metaboliza xenobióticos (sustancias químicas extrañas) y endobióticos innecesarios (sustancias químicas producidas endógenamente) para que puedan ser excretados.
El exceso de hormonas, los tóxicos ambientales y los medicamentos recetados se eliminan a través de los mismos sistemas enzimáticos de desintoxicación. Por lo tanto, la desintoxicación metabólica es esencial para proteger al organismo de los factores ambientales y mantener la homeostasis interna.
Nota: En general, el organismo es muy eficaz para desintoxicarse. La mejor manera de garantizar una desintoxicación adecuada es proporcionar al organismo vitaminas, minerales y otros nutrientes esenciales. Muchas dietas y tendencias que afirman “desintoxicar” el cuerpo están sobrepasando los límites de la plausibilidad científica y pueden incluso ser perjudiciales.
Nota: Los productos de la fase I suelen ser más tóxicos que los compuestos originales. Las reacciones de la fase II neutralizan los productos para disminuir su toxicidad. Varios factores, como las influencias dietéticas, el tabaquismo y el consumo de alcohol, la edad avanzada y ciertas enfermedades pueden hacer que las enzimas de la fase II se saturen (provocando toxicidad, como se observa en la sobredosis de paracetamol).